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联合药物治疗延迟抵抗黑色素瘤患者

发布时间:2018-05-18 浏览次数:40

最近的研究表明,使用激酶抑制剂达拉菲尼和trametinib的联合治疗虽然靶向相同生长因子途径中的不同点,但是延缓了BRAF阳性转移性恶性黑色素瘤患者治疗抵抗的发展。 / EM>

用激酶抑制剂达拉菲尼和trametinib治疗的I / II期I / II期研究的结果于9月29日在线发表在新英格兰医学杂志上,与在维也纳召开的欧洲医学肿瘤学会会议上发表的内容相符。

“我们调查了这种组合,因为我们和其他人对BRAF抑制剂治疗耐药的分子基础进行了研究,”HMS和马萨诸塞州总医院癌症中心医学副教授Keith Flaherty说,NEJM报告和主要负责人研究调查员。 “我们发现向BRAF抑制剂达拉非尼添加MEK抑制剂trametinib明显延缓了抵抗的出现。事实上,这种联合疗法的效果至少是单独BRAF抑制效果的两倍。“

在大约一半的转移性黑素瘤患者中,肿瘤生长是由保持BRAF蛋白(MAPK细胞生长途径的一部分)不断激活的突变所驱动的。近年来,抑制BRAF活性的药物在约90%的治疗患者中迅速停止并逆转肿瘤生长,但大多数患者的反应是暂时的,6或7个月后肿瘤生长恢复。研究这种抗性如何出现,表明MAPK途径通过激活MEK(另一种蛋白质进一步下游途径)而恢复。基于动物研究的有希望的结果,目前的调查旨在测试抑制BRAF和MEK蛋白是否可延缓治疗抵抗。

在葛兰素史克公司的赞助下,美国和澳大利亚14个研究所的研究人员测试了该公司的两种药物--BRAF抑制剂达拉菲尼和MEK抑制剂trametinib,两种口服药物目前都被FDA评估为单药治疗剂 - 表达BRAF的恶性黑色素瘤。 I期试验证实两种药物之间没有药物 - 药物相互作用,并评估了不同剂量组合的安全性。在研究的开放标签II期部分,162名患者被随机分为3组,每组两次:不同剂量组合:每日两次150mg剂量的达拉菲尼加一次2mg的trametinib剂量,相同的达拉菲尼剂量与1mg剂量的trametinib,或单独用达拉菲尼治疗。如果他们的癌症恢复了进展,那么单独接受达拉菲尼的参与者能够跨越全剂量组合治疗。

两种联合治疗方案的治疗都导致了明显的延迟 - 比单独使用达拉菲尼的时间延长了约四个月 - 出现了耐药性。经过一年的治疗后,接受全剂量联合治疗的患者中有41%没有癌症进展,而接受一种药物的患者中有9%没有进展。副作用例如皮疹和发生鳞状细胞癌(恶性程度较低的皮肤癌)的发生类似于仅使用两种药物中的一种时通常看到的副作用,并且一些副作用在联合治疗中较少发生。

现在在更大的III期研究中进行测试的联合疗法推迟了但并未阻止大多数参与者的抵抗。 “我们需要继续关注以这种组合方式发生的耐药机制,以便我们能够更好地理解一旦出现耐药后如何治疗患者或开发其他联合用药方案以进一步防止复发。”Flaherty说。 “我们还需要看看这种方法是否可以作为手术后预防复发的有效辅助疗法。这可能对患者产生最大的影响。“

资料来源:哈佛医学院Sue McGreevey

图片:达娜法伯癌症研究所


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