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布朗研究人员揭示了COPD肺损伤的抑制剂

发布时间:2018-05-15 浏览次数:101

新近发表的一项研究表明,香烟烟雾可降低蛋白质NLRX1在肺中的表达,从而限制了导致COPD的破坏性免疫反应。 / em

罗德岛州普罗维登斯市(布朗大学) - 在一项新的研究中,一个位于布朗和耶鲁的研究小组暗示了一种特定的线粒体蛋白和途径在接触香烟烟雾的慢性阻塞性肺病(COPD)的发展过程中。人类患者的观察结果和小鼠模型的实验表明,抑制蛋白质是COPD患者肺气肿的主要诱发征象 - 肺部破坏。

COPD是美国第三大死亡原因。

布朗大学医学和生物科学院院长Jack A. Elias博士说:“这是一个新的思想流派,它涉及什么导致肺气肿,以及关于香烟烟雾如何发挥作用的新学派。” “临床研究杂志”的研究作者。 “我们展示了很多正在发生的事情与线粒体有关。”

在COPD中,肺组织的损伤是通过称为“MAVS / RIG-I样解旋酶途径”的错误的线粒体免疫应答途径完成的,其自然目的是对抗病毒并提供其他先天性免疫应答。在新研究中研究的蛋白NLRX1是该途径的已知抑制剂。其效果可以被认为与可以在有人可以使用灭火器之前必须破碎的玻璃板相当。在正常情况下,玻璃防止灭火器被激活,并且NLRX1防止激活MAVS / RIG样解旋酶途径。在慢性阻塞性肺病中,香烟烟雾破坏了NLRX1玻璃杯,在不适当的情况下释放过度旺盛的反应,对患者产生可怕的结果。

研究的第一作者,耶鲁大学和布朗研究员Min-Jong Kang说:“我们的观察结果是,NLRX1是受卷烟吸烟影响的MAVS / RIG样解旋酶信号的关键抑制剂。

研究人员说,这些发现最终可能会改善护理。在小鼠的一个关键实验中,科学家们表明,促进NLRX1的过度表达可以恢复MAVS / RIG样解旋酶免疫反应的抑制,阻止疾病的发展。此外,研究人员表示,通过显示可测量蛋白质和相关基因的关键作用,该研究可能会产生一种评估患者发生COPD风险的新方法,并可能预测其严重程度。

临床相关性的人

研究人员使用来自受伤和健康患者的肺组织样本,发现NLRX1表达水平与当前和过去吸烟者患有COPD的临床阶段之间存在明确的关系。在三组独立的患者中,他们观察到不仅NLRX1水平在患有该病的人中较低,而且该疾病阶段越差,水平越低。

样本来自患者,通过美国国立卫生研究院,匹兹堡大学和韩国牙山医疗中心。

在美国国立卫生研究院队列中,患者的后果很明显。低水平的NLRX1与较大呼吸困难,较低生活质量和较差预后相关。

“我们观察到,这种分子的水平可以解释疾病严重程度和患者症状的不同方面,”Kang说。

在小鼠中操作

在小鼠模型中,研究人员能够直接探索香烟烟雾暴露,NLRX1和MAVS / RIG样解旋酶途径之间的关系。暴露于烟雾的小鼠表现出比未暴露的对照更低水平的NLRX1表达。被设计为缺乏NLRX1基因的小鼠在暴露于烟雾时产生了增强的肺气肿程度。

其他研究表明,缺乏NLRX1基因的小鼠表现出一系列的分子反应 - 特别是蛋白酶蛋白失衡 - 其他研究人员以前与COPD有关。研究人员还指出,缺乏NLRX1的小鼠的肺细胞死亡水平过高,这与COPD发展的另一个假设是一致的。

“我们现在有一个共同点,似乎将所有这些假设结合在一起,”埃利亚斯说。

研究表明缺乏NLRX1与香烟烟雾暴露的问题显着相关,研究人员继续确定是否加强蛋白质的表达会有所帮助。他们使用工程病毒提示暴露于香烟烟雾(CS)的小鼠过度表达NLRX1,而他们在没有增加的情况下使其他烟雾暴露的小鼠离开。六个月后,蛋白质表达水平较高的小鼠的肺损伤明显小于没有这种优势的小鼠。该团队已经就这个想法申请了临时专利。

在香烟烟雾暴露的情况下,进一步的实验将NLRX1与MAVS / RIG样解旋酶途径相连接。例如,在一项实验中,研究人员发现虽然缺乏NLRX1基因的烟雾暴露小鼠发展为肺气肿,但烟雾暴露小鼠缺乏NLRX1基因和MAVS基因,这是MAVS / RIG样解旋酶的中心整合者通路,肺损伤少得多。换句话说,缺乏蛋白质对于缺乏抑制途径的小鼠也不是问题。

接下来是NLRX1

对于他们收集的所有证据,研究人员仍然有问题要回答。他们还不知道香烟烟雾如何设法抑制人体内的NLRX1。当小鼠暴露于烟雾时,炎症往往会消失,但在人们身上却不会。

研究人员还希望了解蛋白质基因的变异(如单核苷酸差异)是否影响患者对COPD的易感性。

除Elias和Kang之外,该报的其他作者还包括Chun Geun Lee,Chang-Min Yoon,Bo Hye Kim,Chang-Min Lee,Yang Zhou,Maor Sauler,Rober Homer,Anish Djaija,Daniel Boffa,Andrew Philip West,Gerald Shadel,Jenny Ting,John Tedrow,Naftali Kaminski,Woo Jim Kim和Yeon-Mok Oh。

美国康涅狄格州公共卫生部门(2013-0196),美国国立卫生研究院(R56HL119511,HL079328,PO1 HL114501,AG047632,U19-AI1077437)和美国癌症协会(PF-13-035-01-DMC)资助了该研究。

出版物:Min-Jong Kang等,“抑制慢性阻塞性肺疾病中的NLRX1”,临床研究杂志,2015; DOI:10.1172 / JCI71747

资料来源:布朗大学

图片:MKE Cohea /布朗大学


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